Una panorámica actual de las Biomatemáticas

Miguel Andériz López
Profesor Emérito de la UPNA, Doctor en Medicina y Doctor en Ciencias Exactas

Recibo con satisfacción el encargo del Comité de Redacción de nuestra Revista Internistas de ofrecer a los lectores una visión de lo que en la actualidad se conoce con la denominación de Biomatemáticas.

Constituyen éstas una auténtica especialidad, común a las ciencias de la salud (Biología incluida) y a las ciencias matemáticas. En la UNESCO tienen la categoría de área específica, con el código 24024. En nuestro país no pasan de ser una rama de la matemática aplicada, codificada esta área con el número 595.

No se puede negar la importancia mundial, exponencialmente creciente, que se concede a esta disciplina desde hace unos 50 años. Sin haber alcanzado todavía el rango de la Bioquímica, todas las previsiones apuntan a un papel de primera categoría en el panorama científico, como lo han sido en la segunda mitad del pasado siglo XX la Estadística y la Metodología de Investigación.

¿QUÉ ES LA BIOMATEMÁTICA?

La Biomatemática se ocupa principalmente de la construcción de Modelos Matemáticos que se ajusten lo más posible a los fenómenos biológicos, tanto en el aspecto de la normalidad como de la patología. Cuando disponemos de un modelo de este tipo para el estudio de un fenómeno, su conocimiento se hace más diáfano y la investigación descansa sobre una base científica más firme, lo cual supone un paso avanzado en su aspecto teórico y también en el experimental.

Al entrar la Medicina de lleno en el vasto campo de la Biomatemática, ésta supone para aquélla la transición del hecho biológico a la formulación de verdaderas leyes semejantes a las que gobiernan la física. Ciertamente que nos encontramos más atrasados en el conocimiento y aplicación de estas leyes al referirnos a la investigación en biología y medicina, especialmente si las comparamos con la física.

La biomatemática es sobre todo matemáticas, hecha por matemáticos y (aunque no exclusivamente) para matemáticos. Un conocimiento profundo de la misma requiere estudios superiores de matemáticas, lo cual no significa en modo alguno que sus conceptos fundamentales no se encuentren al alcance de la mayoría de los profesionales de la medicina. Algo similar se puede decir de la bioquímica en relación con las ciencias de la salud.

Pongamos un ejemplo sencillo para fijar ideas. La administración de un medicamento por vía endovenosa y en bolo, se puede formular de la siguiente manera:

Q_{t =} Q₀ e^-λt [1]

Donde Q₀ es la cantidad de medicamento inyectada, Q_t es la cantidad del mismo que queda en el organismo al cabo del tiempo t, e es la base del sistema de logaritmos naturales, y λ es una constante de eliminación de dicho medicamento. Esta fórmula ciertamente nos recuerda la cantidad remanente al cabo de un tiempo t de una sustancia radiactiva que se va desintegrando progresivamente.

Claro está que el modelo matemático que aquí empleamos supone algunas condiciones que no se dan en realidad: la distribución del medicamento por el compartimiento correspondiente del organismo ha de ser instantánea una vez inyectado “en bolo”, su concentración ha de ser uniforme, la eliminación de de ser de tipo rigurosamente exponencial, las determinaciones en sangre han de ser exactas, etc. Pese a que evidentemente no se cumplen todas ellas, los resultados que obtenemos bajo estos supuestos se aproximan notablemente a la realidad.

Modelos matemáticos

La idea de modelizar el espacio y el tiempo es antigua, ya que fue empeño de algunos matemáticos de la Grecia clásica, que geometrizaban el espacio en el que estamos inmersos dándole tres dimensiones frente a las dos que poseía el plano y a una que tenía la línea, considerando que el punto ideal no tenía dimensión medible.

En los modelos que se utilizan en biomatemáticas lo más frecuente es efectuar representaciones planas, asignando la variable tiempo al eje de abscisas y los valores que entran en estudio al eje de ordenadas. De esta forma están construidas muchas de las gráficas que empleamos en dichas representaciones, si bien existen otras maneras muy variadas de confeccionarlas.

Un modelo es en cierto modo comparable a un experimento. Así como éste nos permite elaborar una parte concreta de la ciencia, el modelo matemático es una herramienta eficaz en la metodología de investigación biomédica. El grado de ajuste del modelo a la realidad nos mostrará la idoneidad del mismo.

En estos modelos es imperativo utilizar herramientas matemáticas de muy diferente naturaleza. Junto a técnicas casi elementales, perfectamente comprensibles para quienes hayan cursado la enseñanza secundaria, con frecuencia se exige la resolución de ecuaciones por métodos iterativos, el empleo de ecuaciones diferenciales, recursos del cálculo integral y otros procedimientos propios de las matemáticas avanzadas.

Sin embargo, los resultados obtenidos mediante estos métodos son en general comprensibles para los profesionales de las ciencias de la salud, si bien algunos de ellos requieren dotes didácticas en quien haya de hacerlos inteligibles. También es cierto que el interés de este tipo de profesionales por la biomatemática es escaso, pero hay un número de médicos interesados en estas cuestiones que empieza a ser importante.

LIMITACIÓN DE CONTENIDOS

Para adquirir una idea aproximada del significado de la biomatemática es conveniente deslindar campos de conocimiento, es decir, comenzar por señalar qué es lo que no se considera biomatemática hoy día. Después enumeraremos algunos de los campos de estudio de esta ciencia indicando de forma elemental su contenido.

No son biomatemáticas: 

• Las Matemáticas que se explican en Ciencias de la Salud.¹
• Las fórmulas que ocasionalmente se utilizan en éstas.²
• La Bioestadística, en su sentido generalmente usado.
• La Bioinformática, salvo aspectos muy concretos.
• La Metodología de Investigación en Ciencias de la Salud. 

Los dos primeros puntos no creemos que ofrezcan ninguna duda respecto de su interpretación. Tampoco el último de ellos, aunque en muchas técnicas de investigación sea necesario el uso de las matemáticas.

La estadística tiene un origen evidentemente matemático, si bien actualmente algunos de quienes la enseñan sostienen que es una disciplina independiente. No vamos a discutir aquí este punto, pero podemos afirmar con seguridad que sin el análisis matemático y el cálculo de probabilidades, también éste independizado de la estadística, no hubiera sido posible el desarrollo de la misma. Con ello no queremos decir que no existan fuertes relaciones entre biomatemáticas y bioestadística, sino que en nuestra forma de pensar no las identificamos en su contenido hasta el extremo de considerar a ésta como parte de aquélla. Respecto de su enseñanza, hoy son disciplinas distintas.

La bioinformática ha permitido avances considerables en las ciencias de la salud, especialmente en la investigación del genoma humano. Es más, el uso de la informática es hoy día imprescindible para la realización de la estadística, pero ello no quiere decir que se trate de la misma disciplina. La bioinformática es una herramienta necesaria pero distinta de la biomatemática y de la bioestadística.

CAPÍTULOS DE LA BIOMATEMÁTICA (entre otros):

Mencionaremos tan sólo unos pocos de ellos que creemos pueden tener más interés para los profesionales de la medicina. Con los que aquí citamos no abarcamos ni mucho menos todo el campo actual de la biomatemática.

1.- Dinámica de poblaciones y del crecimiento.

Se aplicaron técnicas matemáticas desde tiempo atrás para el estudio del crecimiento de poblaciones de animales y humanas. En 1798, Malthus asimiló este crecimiento a una función exponencial creciente, provocando auténtica alarma social en lo referente a reproductibilidad humana. En 1838, Verhulst emitió otra teoría distinta, según la cual el crecimiento de especies animales e incluso de personas humanas sigue una ley logística, teniendo un tope superior que denominaba capacidad de carga y que corresponde al límite superior de la función logística. Ya en el siglo XIII, Leonardo de Pisa, conocido también como Fibonacci, estudió como ejemplo la cuantía de la reproducción de conejos en una isla donde las reservas alimentarias de estos animales acaban agotándose, lo cual impone el carácter logístico de su función reproductiva.

Estos estudios han trascendido al crecimiento celular y tumoral en los organismos, particularmente en el humano. De ahí el gran interés biomatemático que presentan, con indiscutibles aplicaciones clínicas, como luego señalaremos.

También se han estudiado las interacciones entre poblaciones, al principio únicamente entre animales, elaborándose los conocidos modelos de predador-presa, tratados por Volterra y Lotka en 1925 en su ya clásico problema de la convivencia de las dos especies, resuelto mediante sistemas de ecuaciones diferenciales. En la actualidad se aplica este tipo de técnicas al conocimiento de la propagación en el organismo de diversos tipos de especies bacterianas e incluso víricas, en competencia con los sistemas inmunológicos de los sujetos afectados.

2.- Cinéticas compartimentales

Un campo de gran trascendencia actual es el del enfoque de la farmacocinética haciendo uso de la división del organismo en compartimientos. Se distinguen así cinéticas mono, bi y policompartimentales. Estas cinéticas pueden ser de orden cero, uno o dos, según que la velocidad de difusión del medicamento investigado sea constante o bien proporcional a la cantidad del mismo en el compartimiento considerado, e incluso al cuadrado de esta cantidad, expresadas ambas en función de sus concentraciones.

Ha llegado a un considerable perfeccionamiento el uso de ecuaciones diferenciales para este tipo de estudios. Junto a las variaciones de las concentraciones de fármacos en los compartimientos, se estudian también las condiciones de su desaparición o de su eliminación por distintos mecanismos, siendo la eliminación urinaria la que mejores resultados ha proporcionado. Todos estos procedimientos requieren la determinación exacta de las concentraciones en el compartimiento central, la sangre, determinaciones cuya precisión requerida no ha sido lograda aún para todos los medicamentos.

3.- Exploraciones funcionales

Durante muchos años han sido utilizadas, y todavía se utilizan, las llamadas exploraciones funcionales de órganos. Todas ellas se rigen por el conocimiento de las ecuaciones y fórmulas que rigen la función del órgano explorado respecto de las sustancias objeto de estudio funcional. Aunque ha decaído bastante en la actualidad este tipo de exploraciones, conservan plena vigencia en no pocos casos, siendo la exploración funcional renal mediante las técnicas denominadas MDRD y CKD-EPI un buen ejemplo de ello.

El objetivo último de las exploraciones funcionales no es dar referencias puntuales sino determinar los parámetros que intervienen en esas ecuaciones. Pongamos un subejemplo para comprender lo que decimos. Si se trata de estudiar la capacidad renal para eliminar una determinada sustancia administrada en inyección endovasal en bolo³, su concentración en sangre al cabo de un tiempo dado, t, si sigue una ley exponencial decreciente puede venir dada por la fórmula

C_{0 =} C_t e^-λt [2]

Donde C₀ es la concentración inicial, C_t es la concentración al cabo de un tiempo t, e es la base del sistema de logaritmos naturales (e = 2.71828818…), y λ es un parámetro (abstracto por tanto) que representa la velocidad de eliminación de la sustancia inyectada. Es evidente que podemos decir que, en condiciones normales, al cabo por ejemplo de 60 minutos la eliminación ha debido ser el 70 % de la cantidad administrada, lo que equivale a un valor de λ = 1.20 / hora o bien λ = 0.02 / minuto.⁴ Una vez conocido el valor del parámetro (λ en este caso) es automático conocer la cuantía de la eliminación en cualquier tiempo que se desee.

Aquí podemos sugerir una breve reflexión. Teniendo en cuenta la fórmula arriba expresada y sabido el porcentaje de eliminación al cabo de los 60 minutos, es sencillo, con la ayuda de una simple calculadora científica, determinar el valor de λ. El lector puede intentarlo por su cuenta y podrá comprobar que no es tan difícil. Aunque no todo resulta tan sencillo en biomatemáticas, muchos aspectos de las mismas son elementales y ello debería animar a quienes puedan interesarse por estos estudios.

4.- Bacterias y epidemias

Ya en 1927 Kermack y McKendrick presentaron modelos de propagación de epidemias cuya validez subsiste en nuestros días. A tal efecto dividen la población en tres grupos: susceptibles de contraer la infección, sujetos infectados e individuos desafectados, entendiendo por estos últimos los desaparecidos o los curados e inmunizados. La cinética del paso de uno a otro grupo la calculan mediante sus conocidas ecuaciones diferenciales.

A partir de estos datos establecen una serie de tasas: de infección, de desafección, de contagio, de reproducción y de recuperación, que nos permiten el conocimiento de las condiciones en que puede aparecer o no la epidemia, así como estimables ayudas para establecer acertadamente la administración de vacunas y la toma de medidas preventivas.

5.- La diabetes y las matemáticas

Pocas afecciones crónicas presentan un conjunto de estudios matemáticos tan amplio como la diabetes mellitus en sus diferentes formas. Conocemos muchos intentos de dosificar matemáticamente la insulina en los casos en que es requerido este medicamento, creando incluso programas informáticos a este efecto. Es aquí donde la farmacocinética juega un papel importante.

6.- El cáncer y las matemáticas

Es sin duda el cáncer la afección que más interés ha suscitado en el campo que nos ocupa. Tan interesante juzgamos este tema para el médico que le vamos a dedicar en este artículo un ejemplo un tanto pormenorizado que nos permita comprobar sus ventajas.

A semejanza de los estudios de aumento y reproducción de poblaciones, se han establecido diversos patrones funcionales para distintos tipos de tumores. Así el tipo exponencial y el logístico, antes mencionados, son ampliamente utilizados. También son muy conocidos los de Von Bertalanffy y los de Gompertz. Se han descrito a estas alturas alrededor de un millar de modelos diferentes, aplicables en muy distintas circunstancias, y todos ellos solubles mediante el uso de ecuaciones diferenciales.

Hay estudios biomatemáticos muy notables dentro de este tema. Citaremos entre ello los intentos de Antonio Brú y colaboradores sobre dinámica universal de crecimiento tumoral, muy en boga hace unos diez años. También son dignos de mención los del biomatemático J.D. Murray sobre tumores endocraneales, con la colaboración de importantes equipos de neurocirugía del Reino Unido y de Norteamérica, modelo de rigorismo metodológico en investigación. Todos estos se pueden consultar en la obra del mencionado autor. También son conocidos el papel de la matemática genética y las aplicaciones de la teoría del caos y de los fractales en la investigación tumoral.

7.- Matemática genética

Es otro de los capítulos en permanente evolución y en desarrollo vertiginoso en nuestros días. La biomatemática afecta tanto a la genética de poblaciones como a la genética molecular, ya que en ambas tiene amplio cometido.

Las leyes de Mendel, que posteriormente han sido desarrolladas y completadas en relación a la dinámica de los genes, y la ley de Hardy y Weinberg que ha probado su idoneidad con las leyes de los grandes números en lo que a convergencia en probabilidad se refiere, con las consecuencias derivadas de ello, son buena prueba del impacto de la matemática en la genética de poblaciones, donde se impone la aceptación de los factores aleatorios en la evolución poblacional.

En cuanto a la genética molecular, es la matemática la que ha permitido realizar estadística correcta en las pruebas con procesos PCR y sus resultados exponenciales, aparte de probar también la notable influencia del factor aleatorio en todas las alteraciones moleculares, lo que confiere a esta rama un matiz indiscutible de lógica borrosa. Conjuntos borrosos son también los elementos de una topología genómica construida en torno a los conceptos técnicos de distancia génica, que posee en el centimorgan una interesante unidad de medida. Las consecuencias de todo ello son realmente imprevisibles en estos momentos, pero es indudable que van a cambiar sustancialmente muchas perspectivas en nuestra medicina.

8.- Fractales, caos y conjuntos borrosos. Su relación con la Medicina

Ya Antonio Brú habla de bordes fractales de las células neoplásicas en muchos tipos de tumores. Las etapas de la reproducción de células cancerosas y de sus fases de metástasis no tienen nada de caóticas, pese a la creencia generalizada. Es acertada aquella definición de que los matemáticos son personas que se han empeñado en dotar de un orden al caos primigenio, ya que el último tercio del siglo XX ha sido testigo del descubrimiento de varias de las leyes que gobiernan el caos, con lo que éste deja de ser sinónimo de desorganización.

Si unimos estas ideas a las que acabamos de proporcionar en el apartado anterior, y contando con el desarrollo de la ingeniería genética, cabe ser optimistas ante problemas cuya solución “tocamos con las manos”, cuales son la mejora genética, nuevos conceptos para la comprensión y tratamiento de procesos neoplásicos e incluso orientaciones sobre el envejecimiento especialmente el del aparato circulatorio.

9.- Modelos matemáticos de regeneración orgánica

No vamos a insistir en este tipo de modelos, puestos hace tiempo sobre el tapete por Huxley y renovados en la actualidad por J.D.Murray. Incluso se separan hoy día las regeneraciones vascular y nerviosa, que siguen modelos fractales, de las regeneraciones de epidermis y dermis que siguen modelos semicaóticos. Puede consultarse la obra del autor últimamente citado.⁵

10.- El álgebra elemental en los fenómenos biológicos

Aunque ocupa este punto menos espacio entre los autores dedicados a la biomatemática, no por ello tiene menor interés que los hasta ahora expuestos. Especial desarrollo ha adquirido su utilización en el estudio de la dinámica de los fenómenos respiratorios, aparte de otras muchas aplicaciones.

La cinética respiratoria, uno de cuyos exponentes clínicos es la obra de Sigaard y Andersen, está basada enteramente en el álgebra lineal. Todos los hallazgos de su famoso nomograma son rigurosamente deducibles del álgebra y del cálculo matricial de cónicas, sobre todo de la parábola. Esto quiere decir que tales cálculos son realizables mediante los correspondientes programas informáticos, sencillos por otra parte, que han cambiado como sabemos el empleo del micro Astrup por el manejo de fórmulas automáticas.

11.- Factores de riesgo. Aplicación a riesgo cardiovascular

Si bien este capítulo no entra de lleno en las biomatemáticas, la incorporación de técnicas cada vez más complejas sobre todo de cálculo de probabilidades (no de estadística) hace que muchos lo consideren dentro de nuestro campo de estudio.

La ya no tan reciente aplicación al estudio de los riesgos múltiples, especialmente cuando simultáneamente existen presentes varios factores de riesgo, los llamados competing risks, ha hecho entrar plenamente este tema en la biomatemática. Los procedimientos de la incidencia acumulada y de los decrementos múltiples suponen técnicas un tanto sofisticadas. Con este motivo hay verdaderos trabajos, especialmente en lo que a riesgo cardiovascular se refiere, como son el método Framingham y el procedimiento SCORE, que tienen un claro fundamento matemático y experimental.

Aun más, la medicina no sólo exige la evaluación del riesgo cuando a él concurren varios factores, sino la de posibles desenlaces diferentes. Este es el caso de los trasplantes de órganos, donde existe un riesgo doble: el de rechazo del órgano trasplantado y el de fallecimiento en determinados casos sin necesidad de que se presenten fenómenos de rechazo.

12.- El error en las mediciones y determinaciones

Este es otro de los capítulos considerados por algunos autores como “no matemáticos”. Sin embargo se han desarrollado procedimientos de matemática avanzada para acotar los errores que se pueden producir como consecuencia de la imprecisión de las medidas o de los errores en las mismas, plenamente confirmados mediante los adecuados estudios de sensibilidad.

Al igual que en las primeras ideas sobre la teoría del caos, errores muy pequeños en las mediciones realizadas en trabajos de investigación pueden llevar a resultados muy alejados de los que se hubieran obtenido con determinaciones correctas. Por fortuna la bioquímica analítica ha realizado notables progresos en este terreno, progresos que incluso han llevado a aconsejar variaciones en los métodos clásicos usados en farmacocinética con indudable mejora de resultados.

NOTA.- El carácter casi divulgador de estas líneas nos impide entrar en detalles sobre los contenidos de los doce apartados precedentes. Sin embargo, para poder presentar un ejemplo práctico, aunque sea elementalmente, vamos a dedicar a continuación un espacio a la evolución y tratamiento de un caso clínico, en parte ficticio, de un tumor maligno. Lo que sigue fue presentado de otra manera, adecuada a las circunstancias del momento, en el último Congreso de nuestra Sociedad de Medicina Interna, celebrado en Logroño hace un par de años. Al mostrarlo ahora escrito, el lector aficionado podrá seguirlo por sí mismo con más seguridad y provecho.

^[1] Aunque vayan encaminadas al estudio de la Medicina.

^[2] Como las fórmulas para la evaluación de la superficie corporal, entre otros muchos ejemplos.

^[3] Preferimos utilizar ejemplos sencillos ya expuestos.

^[4] La coma decimal la expresamos con un punto.

^[5] J.D. Murray. Mathematical Biology. (2 vol) Springer NwYork 2002. Third Ed.

EJEMPLO COMENTADO

El caso que sigue es real, pero ha sido convenientemente preparado con fines exclusivamente didácticos. El paciente, que padecía un adenocarcinoma de colon, fue diagnosticado e intervenido quirúrgicamente hace cosa de 10 años. En épocas post-operatorias se le aplicaron sesiones de quimioterapia con oxaliplatino y fluouracilos. Actualmente sobrevive sin alteraciones atribuibles a su enfermedad.

Dado que el caso está plasmado en una colección de diez presentaciones, no vemos razón para no proceder aquí de otra manera, por lo que vamos a exponerlas sucesivamente, comentándolas cuando proceda con fines a su mejor comprensión.Figura 1. Matemáticas y cáncer

Partimos, de acuerdo con lo expuesto en este artículo, de una breve introducción que justifica el empleo de modelos matemáticos en el caso que nos ocupa. Ya sabemos que estos modelos tienen siempre sus limitaciones y que lo que reproducen son situaciones ideales, a veces algo apartadas de la realidad.

Aquí las variables manejadas, incluso en los gráficos, tienen que ser el tiempo y el espacio, consistente éste en la extensión del tumor y de sus posibles metástasis. Los modelos que utilizamos, como podrá comprobarse, tienen parte de determinísticos y parte de aleatorios.

Se presenta una mínima cantidad de modelos que juzgamos útiles en nuestro ejemplo, pero sólo nos atendremos dentro de los que denominamos clásicos, al modelo de crecimiento exponencial, bastante general en las afecciones neoplásicas malignas. Como veremos, ello no significa que sea el único modelo útil en nuestro ejemplo.Figura 2. Modelo exponencial

El modelo exponencial ya ha sido comentado en el ejemplo del apartado 3 del capítulo anterior que trata de “Limitación de contenidos”.

Comenzamos presentando la ecuación diferencial, de las más sencillas usadas en biomatemáticas, cuya solución coincide con la fórmula [2] de dicho capítulo. La gráfica correspondiente se incluye a la derecha de la misma y nos resulta familiar. El parámetro λ se denomina aquí tasa de crecimiento y se puede calcular, como vemos en la figura 2, a partir del conocimiento del tiempo de duplicación del tumor. La expresión ln significa “logaritmo natural”.

La estimación que hacemos del efecto de la quimioterapia es bastante coincidente con las ideas “oficiales” sobre este tema. Para referirnos al número de células neoplásicas tenemos que utilizar una notación exponencial. Se admite que un centímetro cúbico de tejido tumoral contiene alrededor de 10⁹ células. Este número equivale a 1.000.000.000 (mil millones) de células. El exponente indica el número de ceros que figuran detrás de la unidad en este caso.

Se admite que las células de las metástasis son más sensibles a la “quimio” que las células del tumor originario, y así lo supondremos en este ejemplo. Una vez iniciado el tratamiento del tumor, su volumen sigue en el tiempo una evolución que se ajusta a una función en cierto modo inversa a la de su crecimiento. Aquí, por consiguiente, el decrecimiento de la masa tumoral sería de tipo exponencial negativo, con lo que el valor del parámetro λ, en lugar de ser igual a 3, sería igual a   ̶3.Figura 3. Modelo logístico
Figura 4. Modelo de Von Bertalanffy

Incluiremos aquí los prototipos de otros tres modelos usados en el estudio de tumores: el logístico, el de Bertalanffy y el de Gompertz. Todos ellos tienen variantes que no figuran en nuestra descripción.Figura 5. Modelo de Gompertz

Si bien todos ellos son modelos aplicados al crecimiento de tumores, podemos apreciar que van aumentando en complejidad, motivo por el que nuestro comentario lo haremos extensivo únicamente al caso exponencial como decíamos antes. En todos ellos se comienza presentando las ecuaciones diferenciales que dan lugar al desarrollo del resto de la figura correspondiente.

La función logística se aplica con frecuencia al estudio de tumores intracraneales, dado que la inextensibilidad de la caja craneal constituye un factor natural que limita su crecimiento, razón por la que este tipo de tumores tiene un tratamiento especial del que tampoco nos vamos a ocupar aquí.

En resumen, podemos decir que se conocen alrededor de un millar de modelos del crecimiento de células cancerosas, lo que puede significar que, aparte de haber muchas variedades de tumores, no existe un modelo matemático que pueda ajustarse a todos ellos. Aun así, pocas veces un solo modelo es útil en el estudio de un cáncer, ya que evolucionan en el tiempo de tal manera que con frecuencia conviene cambiar de modelo en un mismo caso a fin de obtener una mejor aproximación a la realidad.

En los modelos que aquí manejamos no incluimos determinadas variables específicas del volumen tumoral. Existen tales modelos, cual es el caso del de Brú y colaboradores, anteriormente mencionado, pero aparte de que añaden complejidad a la resolución de las ecuaciones diferenciales planteadas no se han mostrado mucho más útiles hasta ahora en el abordaje de estos temas.

Volvemos a nuestro ejemplo y a su modelo exponencial simple, cuya sencillez compensa con creces su posible apartamiento de la realidad biológica.Figura 6. Modelo exponencial simple

En el caso real el tumor fue extirpado totalmente y no se evidenciaron metástasis. Las diferencias del ejemplo con la realidad se deben a la intencionalidad didáctica de la que hemos hablado. Las dimensiones de la masa tumoral son las que efectivamente había y la fórmula que utilizamos para la estimación de su volumen es la correspondiente a un elipsoide, en el que a, b, c, son los valores de sus semiejes, esto es, la mitad de los ejes. Por tanto a = 4, b = 1.5 y c = 1.25 La expresión que figura a la derecha es una simplificación que se utiliza cuando se equipara la forma del tumor a un cilindro y que aquí no hemos utilizado. La aplicación de la mencionada fórmula permite comprobar que el volumen tumoral es efectivamente 31.4 centímetros cúbicos.

El cálculo del volumen total del conjunto de metástasis es automático tal como puede verse en la figura 6. Se piensa que por lo general el crecimiento de las metástasis es más rápido que el del tumor que las origina, y consecuentemente así lo hemos recogido en la misma figura.

En función de los datos obtenidos y teniendo en cuenta que 1 cc de masa tumoral contiene aproximadamente 10⁹ células, ya es fácil conocer el número total de células del tumor residual y el del conjunto de las metástasis. Conservamos aquí la forma exponencial de presentar los resultados que nos será más útil y más sencilla en los posteriores cálculos.

Pasamos ahora a las figuras 7 y 8, continuación de la última, donde podemos apreciar los efectos de las sesiones de quimioterapia que le fueron aplicadas al paciente una vez transcurrido un tiempo prudencial después de la intervención quirúrgica. Estas sesiones, en realidad, fueron en número de 12, pero para nuestros efectos son suficientes las 10 sesiones a que nos referimos en nuestra descripción.Figura 7.
Figura 8.

La figura 7 explica el mecanismo dinámico de la evolución de la masa del tumor y de las metástasis, teniendo en cuenta que las sesiones de “quimio” se administraron cada 14 días hasta terminar el tratamiento. Teniendo en cuenta que hay un intervalo de tiempo entre la aplicación de dos dosis consecutivas, el tumor y sus metástasis crecen durante esas dos semanas, o al menos lo hacen las células supervivientes tras la última dosis de quimioterapia. Por ello, se presentan resultados del tiempo inmediato a la infusión endovenosa de la dosis, que abarca tanto el acto de administración en el centro oncológico de la perfusión como la actuación de la bomba portátil que se conecta al paciente a través del “porta-cat” y que se suele mantener uno o dos días cada vez.

Adjuntamos en la figura 7 la gráfica de uno de los períodos de dos semanas en la que se aprecia el descenso de masas tumorales y el pequeño ascenso durante los días de descanso ”terapéutico”. En esta figura tan solo se recoge un ciclo, anotándose en la figura 8 los resultados obtenidos hasta completar las diez sesiones de quimioterapia. No cabe duda que en las últimas sesiones la escasez de células tumorales “vivas” sufre un fuerte componente aleatorio, motivo por el que conviene prolongar la quimioterapia un par de sesiones más, como efectivamente así se hace en la práctica.

En la figura 9 se comentan un par de cuestiones de evidente interés en oncología: la fecha probable de comienzo del tumor, en la primera célula cancerosa teóricamente, y el momento en que el cáncer se hizo clínico, conceptos sobradamente conocidos no solo por los oncólogos sino por los internistas también.Figura 9.

Naturalmente, apreciamos que el modelo elegido, el exponencial, presenta algún fallo y a ese fallo corresponden los dos interrogantes que aparecen en la figura 9. Veámoslo con un poco de detenimiento.

1 - La fecha de comienzo del tumor, si seguimos el modelo exponencial de crecimiento celular y queremos conjeturar cuándo apareció la primera célula maligna que dio origen a la enfermedad, está correctamente calculado y resulta que el cáncer tuvo su principio real casi nueve años atrás. ¿Pudo ser así efectivamente?

En caso afirmativo resultaría que habríamos perdido un tiempo excesivo antes de poner manos a la obra en nuestra labor terapéutica. Hoy por hoy no disponemos de técnicas de diagnóstico seguro tan precoz, por lo que ahora llamamos diagnóstico precoz del cáncer sería una mera utopía que habría que denominar apercibimiento precoz de la tardanza en el diagnóstico.

Afortunadamente nada hay que nos permita conocer con certeza si las cosas son así o hay que pensar de otra manera. Esta otra forma de pensar consistiría en asignar otro tipo de modelo matemático a las fases verdaderamente iniciales de este tipo de tumor, por ejemplo un modelo de Gompertz, con lo que como señalamos en la figura 10 el tiempo de verdadero comienzo sería tan solo de 8 meses.

En todo caso este primer interrogante está bien colocado ya que la duda no creemos que pueda resolverse de forma incontestable con los conocimientos y los medios de que disponemos en la actualidad.

2 - Más difícil todavía es contestar acertadamente la segunda pregunta: ¿cuándo se hizo clínico el tumor? En otras palabras, ¿cuándo podría haber sido precozmente detectado? (tantoFigura 10.

si presentó algún tipo de síntoma como si no lo hizo). La respuesta que nos da la figura 9 es coherente con la que manifiesta que el origen real tuvo lugar hace más de ocho años, pero es poco admisible bajo nuestros conocimientos actuales. En la figura 10 recogemos algunas consideraciones sobre estos puntos.

Como puede apreciarse, pese a la afirmación del ilustre profesor parisiense que figura al final, los interrogantes que el tema de este tumor de nuestro ejemplo nos plantea no tienen una respuesta fácil. Cabría hacer todavía una pregunta en cierto modo “malévola”: La aplicación aquí de un modelo matemático ¿nos ha ayudado o nos ha complicado las cosas? Líbreme Dios de aventurar una opinión al respecto, ya que con la misma autoridad podría exponer la suya cualquiera de los lectores de este artículo, muchos de ellos con reconocida experiencia en estos temas.

A MODO DE CONCLUSIÓN

Las biomatemáticas son indudablemente útiles en ciencias de la salud y nos proporcionan una ayuda eficiente en muchas ocasiones, pero no han alcanzado por ahora el grado de perfeccionamiento que se intuye que pueden tener. Se presentan, por tanto, como fundada promesa de un futuro inmediato.

En todo caso, no han adquirido el rango instrumental de la bioquímica, por ejemplo, a la que siguen con un par de siglos de diferencia temporal. Tampoco se han desarrollado con la rapidez de la informática dentro de la marcha histórica de estas ciencias. Sin embargo, para ninguna de ellas se ha detenido el tiempo.

Las matemáticas deben entrar a formar parte sin duda del trabajo de los equipos multidisciplinares que se ocupan de lo que llamamos investigación básica en las ciencias de la salud. Consecuentemente las revistas médicas de alto prestigio deben contar con asesores y evaluadores en estas materias.

Por último, como sucede en la relación con otras ciencias, pongamos como ejemplo con la genética, los investigadores biomatemáticos deben poseer un conocimiento considerable de las materias en las que trabajen.^[1] Sin ese requisito se exponen a fracasar en sus intentos y, lo que es peor, a hacer el ridículo.

NOTA.- El autor contestará dudas, aceptará críticas y sugerencias y se pone a disposición de los lectores en la dirección electrónica siguiente: miguel.anderiz@gmail.com

[1] El matemático que investigue en genética debe tener un conocimiento suficiente de esta disciplina.