Enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada: descripción de diez casos

Agustín Martínez-Berriotxoa (1,3), Saioa Eguíluz (1), Joseba Artaraz (2,3) y Alex Fonollosa (2).

(1) Sección de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Servicio de Medicina Interna.
(2) Servicio de Oftalmología.
(3) Universidad del País Vasco/EHU.
Hospital Universitario Cruces, Barakaldo (Bizkaia).

Resumen:

Objetivos: Describir las manifestaciones clínicas y el tratamiento de diez pacientes con enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH).

Material y método: Estudio retrospectivo de una cohorte de diez pacientes con enfermedad de VKH diagnosticados y tratados en los Servicios de Medicina Interna y Oftalmología entre 2002 y 2012.

Resultados: Diez pacientes (nueve mujeres y un hombre con edades entre 18 y 52 años). Cinco pacientes presentaban enfermedad de VKH aguda, con menos de un mes de evolución y en cuatro casos con síntomas prodrómicos (cefalea, tinnitus y fiebre); exploración oftalmológica con panuveítis con desprendimientos exudativos de retina confirmados mediante tomografía de coherencia óptica o angiografía. Cuatro pacientes fueron diagnosticados en fase crónica/recurrente, con evolución entre 2 y 12 años; exploración oftalmológica con panuveítis granulomatosa bilateral con uveítis anterior crónica o recurrente con sinequias posteriores y atrofia/despigmentación coriorretiniana. En un caso, la enfermedad fue inicialmente unilateral, con afectación diferida del ojo contralateral. Una paciente rechazó tratamiento y abandono el seguimiento. Dos pacientes fueron tratadas únicamente con prednisona oral, mientras que los siete restantes requirieron uno o más inmunosupresores (azatioprina 3, metotrexato 3, ciclosporina 4, infliximab 3). En los nueve casos tratados la enfermedad se controló adecuadamente y la agudeza visual mejoró tras tratamiento.

Conclusiones: La enfermedad de VKH es una causa infrecuente de panuveítis bilateral asociada a manifestaciones sistémicas que incluyen meningismo, cefalea, tinnitus, vitíligo, poliosis y alopecia. La historia natural de la enfermedad de VKH es muy variada y el diagnóstico depende de los hallazgos oftalmológicos característicos en la fase aguda (panuveítis con desprendimientos exudativos de retina) o en la fase crónica (atrofia coriorretiniana con despigmentación y uveítis anterior crónica o recurrente). Los corticosteroides e inmunosupresores son con frecuencia necesarios para el tratamiento. El pronóstico es generalmente favorable si el tratamiento adecuado es iniciado en cuanto se confirma el diagnóstico.

Palabras clave: Enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, panuveítis, uveítis granulomatosa.

Introducción

La enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) o síndrome uveomeníngeo es una panuveítis granulomatosa bilateral y difusa, que cursa con desprendimiento seroso de la retina en su fase aguda, y que puede acompañarse de afectación del sistema nervioso central, alteraciones auditivas y dermatológicas. El diagnóstico es fundamentalmente clínico y depende básicamente del reconocimiento de las lesiones oculares, por lo que es especialmente importante conocer las fases evolutivas típicas de la enfermedad y estar familiarizado con los hallazgos oftalmológicos.

Objetivos

Describir las manifestaciones clínicas, los hallazgos oftalmológicos y el tratamiento recibido de diez pacientes con enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH).

Material y método

Estudio retrospectivo de una cohorte de diez pacientes con enfermedad de VKH diagnosticados y tratados en los Servicios de Medicina Interna y Oftalmología del Hospital Universitario Cruces entre 2002 y 2013.

Resultados

Diez pacientes (nueve mujeres y un hombre) con edades comprendidas entre 18 y 52 años fueron diagnosticados de enfermedad de VKH entre 2002 y 2013. Las características clínicas y tratamiento recibido se resumen en la tabla 1.

Cinco pacientes presentaban al diagnóstico enfermedad de VKH aguda, con menos de un mes de evolución de los síntomas en todos ellos. Los cinco pacientes acudieron por disminución de agudeza visual bilateral. En cuatro casos las manifestaciones visuales habían sido precedidas por síntomas prodrómicos (cefalea, tinnitus, acúfenos y fiebre). La exploración oftalmológica mostró grados variables de hiperemia ciliar, uveítis anterior con fenómeno de Tyndall (células en cámara anterior) positivo y vitritis bilaterales; en todos los casos se observó uveitis posterior con hallazgos característicos consistentes en desprendimientos exudativos de retina observables mediante funduscopia (figura 1, A), angiografía fluoresceínica (figura 1, B) y tomografía de coherencia óptica (OCT) (figura 1, C). En dos casos se consiguió remisión completa tras tratamiento con corticoides orales a dosis altas y corticosteroides (bolos de metilprednisolona IV y prednisona oral) asociados a ciclosporina, respectivamente; en ambos casos pudo suspenderse el tratamiento después de un año. En los otros tres casos se controló la actividad inflamatoria con tratamiento este-roideo (prednisona oral, pulsos de metilprednisolona en dos casos) e inmunosupresores (ciclosporina y metotrexato en un caso, infliximab y metotrexato tras fracaso de ciclosporina en los otros dos); estas tres pacientes precisaron tratamiento de mantenimiento crónico. En los cinco pacientes mejoró la agudeza visual tras tratamiento. Únicamente en un caso se produjo poliosis durante el seguimiento.Figura 1: A: Funduscopia. B: Angiografía con fluoresceína. C: Tomografía de coherencia óptica (OCT). Las flechas señalan los desprendimientos serosos de retina.

Cuatro pacientes fueron diagnosticadas en fase crónica, con un tiempo de evolución de los síntomas de al menos 3 años, 9, 10 y 12 años respectivamente. En todos los casos, la exploración oftalmológica mostró la existencia de panuveítis granulomatosa crónica bilateral con marcada uveítis anterior (crónica o recurrente) con sinequias posteriores, acompañada de atrofia y despigmentación coriorretiniana, que en dos casos adoptaba la imagen típica "sunset glow" (figura 2). En un caso se observó vitritis bilateral marcada. Ninguna de las pacientes refería síntomas sugerentes de la fase aguda de la enfermedad de VKH, que probablemente había sido oligosintomática o erróneamente diagnosticada. En ningún caso se produjo despigmentación de piel o faneras. Una paciente rechazó tratamiento sistémico y abandonó el seguimiento. Las otras tres pacientes fueron tratadas con corticoides (incluyendo pulsos de metilprednisolona en el caso de la paciente con vitritis bilateral); dos de ellas requirieron azatioprina para el adecuado control de la enfermedad.

En un caso la forma de presentación fue bilateral diferida. La paciente debutó con un episodio de coriorretinitis unilateral en el ojo izquierdo, tratada con corticoides orales a dosis altas en otro centro sanitario. Dos años más tarde presentó panuveítis con desprendimientos exudativos de retina en ojo derecho, observándose en el fondo de ojo izquierdo despigmentación coriorretiniana sugestiva de enfermedad de VKH crónica. Recibió tratamiento con corticosteroides y metotrexato, con buen control de la inflamación ocular.

Discusión

Vogt en 19061 y Koyanagi en 19292 describieron un cuadro caracterizado por la coexistencia de uveítis anterior bilateral, vitíligo, poliosis, alopecia y alteraciones auditivas; en 1926, Harada presentó un paciente con uveítis posterior, desprendimiento de retina y meningitis3. Sólo posterior-mente se observó que dichos hallazgos formaban parte de una sola entidad, que se denominó enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) o síndrome uveomeníngeo. La enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) es un proceso inflamatorio granulomatoso multisistémico caracterizado por una respuesta autoinmune mediada por linfocitos T y dirigida contra antígenos melanocíticos del ojo (retina e iris), piel, sistema nervioso y oído interno4,5. La etiología es desconocida, aunque se sospecha que existe una base genética (probable asociación con ciertos haplotipos HLA, como HLA-DR4 y HLA-DRB1). Es más prevalente en ciertas poblaciones de piel oscura (especialmente de Oriente Medio, asiáticas y amerindias), aunque la pigmentación no es el único factor involucrado, ya que la enfermedad de VKH es rara en poblaciones subsaharianas. En nuestro medio es una enfermedad infrecuente, aunque la incidencia y prevalencia no son bien conocidas. Aunque las cifras varían en las diferentes series, supone aproximadamente el 4-8% de los casos de uveítis endógenas4,5. La enfermedad de VKH es más frecuente en mujeres y afecta principalmente a personas de 20-50 años, tal y como ocurre en nuestra serie. Se manifiesta característicamente en cuatro fases distintas: prodrómica, uveítica aguda, crónica o de convalecencia y crónica recurrente4-7.

La fase prodrómica se caracteriza por la presencia de síntomas pseudogripales inespecíficos, con cefalea y fiebre generalmente no muy elevada. Durante la fase prodrómica pueden aparecer manifestaciones neurológicas (meningismo/meningitis linfocitaria, más raramente neuropatías craneales y otras alteraciones neurológicas) y/o auditivas hasta en el 30% de los casos por afectación del VIII par (tinnitus, vértigo, disacusia central para frecuencias altas y sordera neurosensorial).

Es característica la hiperestesia de cuero cabelludo, presente en más de la mitad de los casos. En nuestra serie, cuatro de los cinco pacientes diagnosticados en la fase uveítica aguda presentaron síntomas prodrómicos en los días previos.

La fase uveítica aguda suele aparecer días después de la prodrómica, y se caracteriza por disminución de la agudeza visual bilateral debida a panuveítis con afectación del polo posterior con desprendimiento seroso de retina (figura 1. A-C), hiperemia-edema del nervio óptico y engrosamiento coroideo. Puede existir uveítis anterior y vitritis en grados variable, aunque los hallazgos siempre son más prominentes en el polo posterior. La extensión de los desprendimientos exudativos se ha relacionado con el pronóstico visual. En los cinco pacientes diagnosticados en la fase aguda de la enfermedad se observaron desprendimientos serosos de retina. La angiografía con fluoresceína puede ser útil para el diagnóstico (figura 1, B), aunque en los últimos años es la tomografía de coherencia óptica (OCT) la prueba más útil ya que facilita imágenes muy precisas para la identificación y seguimiento de los desprendimientos serosos (figura 1, C).

La fase crónica o de convalecencia (desde tres meses hasta años después de la fase aguda) se caracteriza por la despigmentación uveal progresiva, apareciendo atrofia coriorretiniana, fibrosis subretiniana y coloración rojo-anaranjada en el fondo de ojo (sunset glow fundus). La despigmentación puede afectar al iris, con aparición de vitíligo en el limbo esclero-corneal (signo de Sugiura). Como complicaciones oculares hay que destacar las cataratas, el glaucoma agudo de ángulo cerrado (por desplazamiento anterior del complejo iris-cristalino o por sinequias posteriores o anteriores periféricas), el glaucoma crónico de ángulo abierto (por corticoterapia sistémica prolongada o corticoides oculares), las membranas neovasculares, la fibrosis subretiniana y la atrofia coriorretiniana extensa. Es también en la fase crónica cuando aparecen las lesiones por despigmentación cutánea (vitíligo, poliosis) y alopecia. En algunos pacientes se produce la denominada fase crónica recurrente, caracterizada por la aparición de uveítis anterior granulomatosa bilateral crónica o recurrente, sinequiante; puede haber vitritis y uveítis posterior activa, aunque la uveítis anterior suele ser la manifestación más prominente. En cuatro de los casos de nuestra serie el diagnóstico se realizó en la fase crónica/recurrente, a raíz del estudio de uveitis anteriores; en todos ellos, las uveítis eran de larga evolución (3-12 años), con un patrón crónico/recurrente bilateral, y la fase aguda había pasado inadvertida; en un caso la uveítis anterior se acompañaba de vitritis bilateral grave y en todos los casos se observó despigmentación coriorretiniana con grados variables de fibrosis/atrofia. En nuestra serie, sólo una paciente presentó poliosis; en otro caso se produjo alopecia, en relación más probablemente con el tratamiento con metotrexato que con la enfermedad de VKH.

La enfermedad de VKH es una uveítis bilateral, que en la mayoría de los casos afecta simultáneamente a ambos ojos. Sin embargo, se han descrito casos aislados de inicio unilateral con afectación diferida del segundo ojo y casos excepcionales unilaterales8,9. En una de nuestras pacientes, la enfermedad se inició de forma unilateral, con afectación diferida del segundo ojo dos años después que el primero; en el momento del diagnóstico, los hallazgos oftalmológicos en el segundo ojo eran característicos de la enfermedad en su fase aguda (panuveítis con desprendimientos serosos de retina), mientras que en ojo contralateral se observaba atrofia y despigmentación coriorretiniana típicas de la fase crónica.

El diagnóstico de la enfermedad de VKH es clínico, y se basa en el reconocimiento de las lesiones oculares características, especialmente los desprendimientos serosos de retina de la fase aguda, mediante funduscopia, angiografía con fluoresceína y fundamentalmente OCT. La ecografía puede ser útil en casos en los que la opacidad vítrea impide la observación del polo posterior, ya que permite diagnosticar el engrosamiento coroideo y los desprendimientos de retina. El diagnóstico diferencial es amplio (tabla 2), ya que deben tenerse en cuenta tanto los procesos que causan uveítis posterior o panuveítis granulomatosa bilateral como los que asocian uveítis y manifestaciones neurológicas10-12. Sin embargo, la distribución temporal de las manifestaciones clínicas y los hallazgos oftalmológicos característicos hacen que el diagnóstico con frecuencia no sea complicado; dos de los hallazgos exploratorios (los desprendimientos serosos de retina en la fase aguda y el fondo de ojo tipo sunset glow en la crónica) son altamente específicos de la enfermedad de VKH independientemente del origen geográfico o étnico del paciente7.

Para el definir el diagnóstico se emplean los criterios diagnósticos revisados en 2001 sobre los propuestos en 1999 por el First VKH Internacional Workshop Group (tabla 3), clasificándose la enfermedad de VKH como completa (afectación ocular, neurológica/auditiva y dermatológica), incompleta (afectación ocular y neurológica/ auditiva o dermatológica) y probable13 (enfermedad ocular limitada). En nuestra serie, un caso cumplía los criterios de enfermedad de VKH completa, cuatro de incompleta y cinco de probable (ver tabla 1).

El pronóstico visual es muy variable, aunque generalmente es relativamente bueno, ya que aproximadamente dos tercios de los pacientes mantiene visiones de 20/30. La precocidad en el inicio del tratamiento, la extensión de los desprendimientos de retina en la fase aguda, la duración de la fase crónica y la presencia de membranas neovasculares son los principales factores pronósticos. El tratamiento debe iniciarse precozmente y debe ser agresivo, ya que un control precoz de la inflamación disminuye el riesgo de secuelas y consigue un mejor resultado visual final. El tratamiento se basa en el empleo de corticosteroides sistémicos; aunque no existen estudios controlados, se recomiendan dosis iniciales altas de prednisona oral y en los casos más graves el empleo de pulsos de hasta 1000 mg de metilprednisolona^14-16. En casos concretos puede ser útil la administración de triamcinolona subtenoniana o intravítrea. En nuestra serie, todos los pacientes tratados precisaron de prednisona oral, y en cuatro casos (tres formas agudas con desprendimientos serosos de retina y una forma crónica con uveítis anterior y vitritis bilateral) precisaron pulsos de metilprednisolona IV (bolos diarios de 500 mg IV administrados tres días consecutivos).

Con frecuencia es necesario asociar inmunosupresores al tratamiento esteroideo, por dificultad para controlar la inflación ocular o para ahorro de corticoides, reduciendo sus efectos adversos. Los inmunosupresores más empleados son ciclosporina, azatioprina y metotrexato, solos o en combinación (prednisona + ciclosporina + azatioprina, prednisona + ciclosporina + metotrexato)^17-19. Un porcentaje pequeño de pacientes son resistentes al tratamiento corticoideo e inmunosupresor convencional, lo que empeora gravemente el pronóstico visual; en estos casos se han empleado con buenos resultados los anticuerpos monoclonales anti-TNFα (infliximab, adalimumab), aunque la experiencia es limitada^20-24. En nuestra serie, siete de los nueve pacientes precisaron de inmunosupresores, y tres casos requirieron infliximab para conseguir la remisión tras fracaso de la inmunosupresión convencional (incluida ciclosporina).

No está bien determinada la duración del tratamiento, aunque se recomienda mantenerlo un mínimo de seis meses, para reducir el riesgo de recurrencia y mejorar el pronóstico visual. La suspensión precoz del tratamiento esteroideo se ha asociado a un aumento de las recurrencias y peor pronóstico visual¹⁵, mientras que el tratamiento subóptimo durante la fase postaguda puede ser suficiente para suprimir aparentemente la actividad de la enfermedad, pero no la inflamación coroidea subyacente, lo que explicaría que en ciertos pacientes en principio controlados progrese la despigmentación coriorretiniana con aparición de lesiones en el fondo de ojo tipo sunset glow; está por decidir el valor que pueden tener la angiografía con verde de indocianina y la OCT profunda coroidea en el seguimiento de la actividad inflamatoria coroidea^25-27. En los nueve casos de nuestra serie que recibieron tratamiento se consiguió remitir la actividad inflamatoria, con mejoría de la agudeza visual; tres pacientes pudieron suspender tratamiento después de 6-12 meses y seis continúan con tratamiento de mantenimiento.

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