Hipercalcemia hipocalciurica familiar. A propósitos 3 casos

J Marti, I Frago, K Leizaola, B Lasa
Servicio Medicina Interna. Hospital de Zumarraga. Guipúzcoa.
Correspondencia: Dr. Juan Martí. Servicio Medicina Interna. Hospital Zumárraga. Zumárraga. Guipúzcoa. E-mail: juan.marticabane@osakidetza.net

Palabras clave: hipercalcemia hipocalciurica familiar. PTH, CaSR.

La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) es una causa infrecuente de hipercalcemia, se hereda de forma autosómica dominante y posee una alta penetráncia. Su prevalencia global no está claramente definida, aunque se han reportado prevalencias de 1:78.000 se cree que podrían estar subestimadas. Es el resultado de una mutación inactivante en el gen del receptor sensible al calcio (CaSR) del que se han descrito hasta 200 mutaciones1-5. Presentamos estudio familiar. 

CASOS CLÍNICOS

CASO 1(caso índice): varón de 17 años remitido para estudio de hipercalcemia. Sus antecedentes personales carecían de interés: nacido de embarazo y parto normales con posterior desarrollo psicomotor y pondo-estatural adecuados.  Analítica: hemograma dentro de la normalidad. Bioquímica; calcio plasmático de 11,3 mg/dl (8,5-10,5); fósforo 3,2 mg/dl (2,5-4,5); magnesio 2,4 mg/dl (1,7-2,5); calcio urinario orina 24 horas, 52 mg/24h (100-300), calcio urinario 4,5 mg/dl. Aclaramiento de calcio 0,001; PTH  28,5 pg/ml (10-65); vitamina D 36,5 ng/ml (28-75), resto analítica sin hallazgos. La gammagrafía de paratiroides no mostró captaciones patológicas, ecografía cervical sin hallazgos.

CASO 2: varón 19 años, sin antecedentes personales de interés. Exploración física normal. Analítica: calcio 11,5 mg/dl, fosforo 3,4 mg/dl, magnesio 2,1 mg/dl. PTH 30 pg/ml. Vit D 33,6  ng/ml,  calcio urinario orina 24 horas, 63 mg/24h, calcio urinario 5,7 mg/dL. Aclaramiento de calcio 0,002.

CASO 3: varón 19 años, hermano de los anteriores y gemelo del caso 2. Sin antecedentes de interés. Exploración física normal. Analítica; calcio 11.5 mg/dl, fósforo 2.8 mg/dl, magnesio 2.1 mg/dl, PTH 34 pg/ml, Vitamina D 29,9 ng/ml, calcio urinario orina 24 horas, 97.5 mg/24h, calcio urinario 8,9 mg/dl. Aclaramiento de calcio 0,003.

Padre (progenitor de los 3 varones) no se pudo estudiar por haber fallecido, madre y 2 hermanas (procedentes de otro matrimonio) analítica normal, no detectándose alteraciones del metabolismo del calcio.

El estudio genético de gen CaSR a los 3 pacientes varones. Demostró mutación en el exón 2, consistente en c.164C>T; p.Pro55Leu. La secuenciación del gen CaSR muestra que las personas a estudio presentan un cambio en heterozigosis consistente en la sustitución de citosina en posición 164 por timina (c.164C>T) lo que conlleva a nivel proteico el cambio de prolina por leucina en posición 5 5 (p.Pro55leu).

DISCUSIÓN

La HHF es una entidad caracterizada por hipercalcemia leve a moderada, cuyos valores generalmente no superan un 10% del límite superior de la normalidad se asociada con niveles de PTH normal (aunque entre el 15-20% de las HHF cursan con PTH elevada), la calciuria es baja (típicamente menor de 200 mg/día) o relativa al calcio plasmático, cociente aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina, menor de 0,01 se ha considerado esta ,como prueba de valor diagnóstico, aunque presenta una especificidad  del 0,88 con una sensibilidad de 0,80, creemos que el punto de corte debe ser  0,02  entonces se diagnostican el 98% de pacientes con HHF, si se utiliza el corte clásico de 0,01 un 35% de pacientes  pueden quedar sin diagnosticar. Sin embargo, la medición de la excreción renal de calcio se caracteriza por una gran variación intraindividual e interindividual, siendo el estudio genético el que determina el diagnóstico definitivo2-4. Los hallazgos en el estudio genético de nuestros pacientes son similares a los recogidos por Pearce y Fernández6,7.

La HHF supone aproximadamente el 2% de todas las causas de hipercalcemia. Ante la presencia de la misma hay que descarta otras causas, fundamentalmente el hiperparatiroidismo y otras como son: neoplasias, intoxicación por vitamina D, enfermedades granulomatosas, tirotoxicosis, inmovilización prolongada5-9. En nuestra serie el cuadro de HHF se sospechó ante la presencia de una hipercalcemia con hipocalciuria y aclaramiento de calcio disminuido con PTH y Vit D normales.

El calcio se reabsorbe en el segmento cortical de la rama ascendente de Henle mediante un proceso pasivo. Este mecanismo está regulado por el sensor del calcio, que se encuentra en la superficie basocelular de estas células y detecta los cambios en el calcio iónico. La pérdida de función de CaSR da lugar a una reducción de la sensibilidad de las células paratiroides y renales a los niveles de calcio por lo que la hipercalcemia se percibe como normal8-9. El gen Casr está localizado en la región 3q13.3-21 y está compuesto por 7 exones. Existen 3 tipos genéticos de HHF basados en su localización cromosómica. La FHH tipo 1 representa el 65% de los casos y es debida a mutaciones inactivantes en el gen CaSR, en 3q21.1. El otro 35% de los FHH tiene, o bien una mutación en el gen AP2S1, adaptor-related protein complex 2, sigma 1 subunit en 19q13.2-q13.3 y conocido como FHH tipo 3, o bien anomalías genéticas en genes aún no identificados. La FHH tipo 2 ha sido recientemente localizada en 19p. La FHH puede estar causada en muy raras ocasiones por auto-anticuerpos contra CaSR4-5,11.

El grado de hipercalcemia parece relacionarse con el tipo de defecto genético. Mientras que los pacientes con un solo alelo mutado habitualmente son diagnosticados de forma incidental o por cribado de familiares de afectados, las situaciones de homocigosis (2 alelos mutados) comportan un hiperparatiroidismo neonatal grave, con hipercalcemias mayores de 15 mg/dl5,10. La HHF presenta un curso generalmente benigno y no se relaciona con manifestaciones clínicas, aunque un pequeño porcentaje de pacientes pueden presentar pancreatitis de repetición o condrocalcinosis. La evolución benigna de la HHF hace que no precise tratamiento. La paratiroidectomía no está indicada, salvo en los casos homocigotos o en los pacientes con pancreatitis de repetición. Se recomienda el cribado familiar una vez que se ha diagnosticado un paciente para evitar estudios posteriores recurrentes7,9.

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