Utilidad de un panel de biomarcadores en la valoración pronóstica de la insuficiencia cardíaca aguda

Matía Sanz M, Búcar Barjud M, Morales Rull JL1, Lasierra Díaz P2, Sánchez Marteles M, Josa Laorden C, Pérez Calvo JI.

Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”, Facultad de Medicina, Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón. Zaragoza.
1Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario “Arnau de Vilanova”, Lleida.
2Servicio de Inmunología, Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”, Zaragoza.

RESUMEN

Fundamento: los biomarcadores han demostrado ser importantes marcadores pronósticos sin embargo poseen limitaciones. Se ha planteado la utilización de la combinación de biomarcadores que podía compensar las limitaciones de cada prueba individual.

Objetivo: valorar la capacidad pronóstica de la combinación de  biomarcadores en insuficiencia cardíaca.

Método: estudio prospectivo de pacientes ingresados con IC aguda con un seguimiento posterior para evaluar los resultados a 90 días. Se calcularon sensibilidad y especificidad de los biomarcadores para predecir la mortalidad y para la construcción de curvas ROC y el cálculo del área bajo la curva. Mediante el método de Kaplan-Meier se realizó el estudio de supervivencia para evaluar la mortalidad.

Resultados: Se analizaron 90  pacientes con seguimiento de 90 días. Los que sumaban 3 ó 4 marcadores elevados por encima del P66 presentaron una mortalidad de 27,3% y 50% respectivamente (p<0,05). Los pacientes con elevación de tres y cuatro biomarcadores, presentaron mayor mortalidad en relación a los pacientes con menos biomarcadores elevados (P<0,05).

Conclusiones: El número ideal de biomarcadores a incluir en el panel sería de 3, siendo dudoso que la adición de un cuarto marcador aporte ventajas en la estratificación del riesgo. 

INTRODUCCIÓN

Dado el pronóstico adverso de la insuficiencia cardíaca (IC) a pesar de las mejoras progresivas en el tratamiento, se han intentado identificar a los pacientes de mayor riesgo para intensificar el tratamiento y realizar un seguimiento más estrecho. 

Los biomarcadores han demostrado ser importantes marcadores pronósticos1 sin embargo su empleo de modo individual tiene limitaciones2, por cuanto cada uno de los biomarcadores es reflejo de una parte limitada del proceso fisiopatológico implicado3. Desde esta perspectiva, el empleo de biomarcadores combinados, aportaría una información más completa y real de los distintos componentes fisiopatológicos que subyacen en la descompensación de la IC. 

Existen muchos biomarcadores empleados en la IC4 pero no se conoce con exactitud cuál es la combinación de más rendimiento, ni cuál es el número ideal de biomarcadores a incluir en el panel.

El objetivo del presente estudio es valorar la capacidad pronóstica de la combinación de varios biomarcadores en IC aguda. 

MÉTODO

Población de estudio y protocolo

Estudio prospectivo, validado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón, de; pacientes ingresados en los servicios de Medicina Interna del Hospital Clínico Universitario de Zaragoza desde junio 2010 hasta octubre 2011, por insuficiencia cardiaca descompensada, definida según los criterios de  Framingham y concentración sanguínea de NT-proBNP en las primeras 24-48 horas del ingreso  por encima del punto de corte diagnóstico acorde a la edad5. Durante el ingreso se realizó ecocardiograma y en las 24-48 h previas al alta se determinó Cistatina C (CysC) y se extrajo una muestra de sangre que se centrifugó y se congeló a -80ºC para determinación posterior de Hepatocyte Growth Factor (HGF) y Troponina de alta sensibilidad (hsTnT). El seguimiento fue de  3 meses y el “end point” fue mortalidad por cualquier causa.

Análisis estadístico

Se realizó estudio descriptivo y tras comprobar la normalidad de la muestra con el test Kolmogorov-Smirnoff se utilizaron los test adecuados en la comparación de parámetros. Se calcularon sensibilidad y especificidad de los biomarcadores en predecir la mortalidad y para la construcción de curvas ROC y el cálculo del área bajo la curva. Mediante el método de Kaplan-Meier se realizó el estudio de supervivencia para evaluar la mortalidad. Para la elaboración de los cálculos estadísticos se utilizó el programa informático SPSS y se consideraron significativas aquellas diferencias con valor de p<0.05.

RESULTADOS

La muestra se compuso de un total de 90 pacientes, siendo el 56% varones y 44% mujeres y con edad media de 79 años (DE 7,13). 

En cuanto a las comorbilidades, el 76.6% eran hipertensos, el 60% tenían fibrilación auricular,  el 52.2% insuficiencia renal (definida por aclaramiento de creatinina estimado < 60 ml/min), el 51.1% diabetes mellitus, el 41.1% anemia, el 37.7% cardiopatía isquémica y el 15.6% enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El 58.8% tenían clase funcional I-II de la NYHA y el 41.2% III-IV.

A los 90 días se produjeron un 21% de reingresos y un 9% de mortalidad.

Las medianas de los biomarcadores estudiados fueron las siguientes: NT-proBNP: 4307,50 pg/ml, CysC: 1,54 mg/L, HGF: 2074,78 pg/ml y hsTnT: 41,99 pg/ml. Respecto a los valores de Sensibilidad (S) y Especificidad (E), los valores que mejor comportamiento mostraron fueron los correspondientes al P66 que son 6245 pg/ml para NT-proBNP (S 100%, E 72.2%), 1.7 mg/l para CysC (S 85%, E68%), 63 ng/l para hsTnT(S 71%, E 73%) y 2524U/L para HGF (S 71%, E 68%).

En cuanto a las curvas ROC para predecir mortalidad, también se observa buen comportamiento de todos los parámetros, siendo el área bajo la curva de 0.893 para NTproBNP, 0.758 para CysC, 0.694 para hsTnT y 0.689 para HGF.

Al dividir la muestra en terciles se definieron tres grupos empleando como puntos de corte los P33 y P66. Se observó relación directa entre terciles y mortalidad para todos los biomarcadores excepto HGF.

Respecto a la relación entre el sumatorio de marcadores con la mortalidad se observa que existe una relación significativa para aquellos pacientes que suman 3 ó 4 marcadores elevados por encima del P66 con una mortalidad de 27,3% y 50% respectivamente (p<0,05). En cambio cuando sólo hay alterado 1, 2 o ninguno, la relación no es estadísticamente significativa (gráfico nº 1).

El estudio de supervivencia mediante las curvas de Kaplan-Meier mostró mayor mortalidad de los pacientes con biomarcadores cuyos valores fueron superiores al P66 respecto a los pacientes que se encontraban por debajo de dicho percentil. Estas diferencias fueron significativas para NTproBNP, CysC y hsTnT. Sin embargo, al realizar el mismo análisis en el subgrupo de pacientes con disfunción sistólica, los 4 biomarcadores mostraron significación estadística. Al analizar mediante estas curvas, la supervivencia en el total de la muestra, los pacientes con elevación de tres y cuatro biomarcadores por encima del P66, presentaron mayor mortalidad en relación a los pacientes con menos biomarcadores elevados (P<0,05) (gráfico nº 2). 

Gráfico nº 1: Relación entre sumatorio de marcadores alterados (p66) con mortalidad.
Gráfico nº 1: Relación entre sumatorio de marcadores alterados (p66) con mortalidad.
Gráfico nº 2: Curvas de Kaplan-Meier para pacientes con cuatro biomarcadores elevados.
Gráfico nº 2: Curvas de Kaplan-Meier para pacientes con cuatro biomarcadores elevados.

DISCUSIÓN

El uso de la combinación de biomarcadores ha sido analizado en diferentes trabajos6 demostrando que la inclusión de nuevos biomarcadores mejoraba de forma significativa la estratificación del riesgo de muerte respecto a los FRCV clásicos7. En pacientes con IC también se observaron resultados similares, demostrándose como al combinar la información pronóstica proporcionada por varios biomarcadores se producía un incremento de riesgo paralelo al número de biomarcadores elevados8

En nuestro trabajo, los biomarcadores seleccionados aportarían información complementaria reflejando daño renal y cardiaco. El NT-proBNP constituiría el patrón oro por su alto valor pronóstico y representaría, de modo genérico, el estrés miocárdico8, la CysC sería mejor marcador de disfunción renal precoz y podría reflejar además fenómenos de disfunción endotelial. La hsTnT sería un marcador de daño miocárdico directo y el HGF se relacionaría con apoptosis e inflamación.

Nuestra serie incluyó una población mayoritariamente hipertensa, con importante comorbilidad, y  con predominio de FEP y CF leves-moderadas según la NYHA. De manera similar a los estudios anteriores, se observó un buen comportamiento predictivo de mortalidad de los cuatro biomarcadores estudiados, especialmente en NT-proBNP, observándose un incremento gradual de mortalidad según los terciles, siendo significativa para todos los biomarcadores excepto para HGF en el conjunto de la muestra, aunque si mostró capacidad predictiva de mortalidad entre los pacientes con disfunción sistólica. En el estudio de supervivencia, se observó mayor mortalidad en los pacientes con NTproBNP, CysC y hsTnT elevado y también en aquellos que presentaran 3 ó 4 biomarcadores elevados, respecto a los que presentaban menos de 3, observándose mayor separación de la curva en los que tenían los 4 biomarcadores elevados. Estos datos son similares a los encontrados en otros estudios anteriores, lo que parece indicar que el uso combinado de biomarcadores implicados en procesos fisiopatológicos diferentes daría más información del grado de afección del individuo, así como de su pronóstico individual.

Si los diferentes biomarcadores reflejan aspectos distintos de la fisiopatología de un síndrome tan complejo como la IC, es probable que la mayor utilidad de los paneles de biomarcadores sea la posibilidad de estratificar el pronóstico en subgrupos concretos de pacientes con IC.

La limitación de nuestro estudio es su pequeño tamaño muestral que nos impide el análisis de subgrupos, además de seguimiento a corto plazo. Por ello, harían falta más trabajos con poblaciones más amplias para confirmar nuestros  resultados. 

CONCLUSIONES

El empleo de biomarcadores aislados permite detectar el riesgo de mortalidad a corto plazo en una población no seleccionada de pacientes con IC. También su uso combinado permite detectar una población de alto riesgo de mortalidad en el seguimiento inmediato tras el alta. De acuerdo con nuestra experiencia el número ideal de biomarcadores a incluir en el panel sería de tres, siendo dudoso que la adición de un cuarto marcador aporte ventajas en la estratificación del riesgo. 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Richards AM. Nuevos biomarcadores en la insuficiencia cardiaca: aplicaciones en el diagnóstico, pronóstico y pautas de tratamiento. Rev Esp Cardiol. 2010;63(6):635-9. 
  2. Morrow DA, de Lemos JA. Benchmarks for the assessment of novel cardiovascular biomarkers. Circulation 2007;115: 949-52.  
  3. Maisel A. Biomarkers in heart failure. Does prognostic utility translate to clinical futility? J Am Coll Cardiol. 2007 Sep 11;50(11):1061-3.
  4. Braunwald E. Biomarkers in Heart Failure. N Engl J Med. 2008; 358:2148-59 . 
  5. Januzzi JL, van Kimmenade R, Lainchbury J, Bayes-Genis A, Ordonez-Llanos J, Santalo-Bel M, et al.  et al. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients: the International Collaborative of NT-proBNP Study. Eur Heart J. 2006; 27:330-337.
  6. Bjurman C, Jensen J, Petzold M, Hammarsten O, Fu ML. Assessment of a multimarker strategy for prediction of mortality in older heart failure patients: a cohort study. BMJ  Open. 2013;3: 1-7.
  7. Zethelius B, Berglund L, Sundström J, Ingelsson E, Basu S, et al. Use of Multiple Biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2008;358:2107-16 
  8. Manzano-Fernandez S, Boronat-Garcia M, Albaladejo-Otón MD, Pastor P, Garrido IP, et al. Complementary prognostic value of Cystatin C, N-terminal pro-B-type Natriuretic Peptide and Cardiac Troponin T in patients with Acute Heart Failure. Am J Cardiol 2009;103:1753–1759